颠覆传统活性氢治疗方式—固态镁基活性氢缓释药物
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人类疾病（包括如阿尔兹海默症、帕金森症和心血管疾病等）和衰老大多被认为是由于体内长时间大量存在一种具有很强细胞毒性的氧化活性物质，即羟基自由基 （•OH），导致细胞受损造成的老化或坏死所致。
最近，武汉理工大学长江学者特聘教授官建国课题组基于物质传输和化学反应动力学的受限空间效应，成功研发了一种可用于长效消除体内•OH的固态镁基活性氢缓释药物（图1）。依据患者体内•OH产生的速率，调节该药物剂量能实现长时间保护细胞免受氧化损伤的效果。
图1. 发表的相关论文。图片来源：Part. Part. Syst. Charact. 2019, 36, 1800424.
2007年，日本学者Ohsawa等人发现溶于液体中的氢分子（即活性氢）能够有效地渗透到细胞内，选择性地消除细胞内的•OH，避免细胞受到氧化损伤。这个发现犹如找到了“长生不老药”一样，使得活性氢一时成为炙手可热的明星药物。然而，由于氢分子在水中的溶解度极低（1.6 ppm），通过饮用或静脉注射饱和氢溶液以及直接吸入混有氢气的混合气体（简称吸氢）等传统方式，会导致病变组织区域的活性氢被很快的消耗掉。因此为了保证其疗效，通常需要持续不断地饮用或注射饱和氢溶液或是吸氢。这样，不但会给临床应用带来极大困难，而且还会加重患者的身体和心理负担。试想，每天24小时都需要不断地喝水或是无时无刻都要拎着一个气瓶吸氢，这样的治疗方式是折磨还是折磨。所以，发展一种经过一次给药就能超长时间待机的活性氢药物具有非常重要的价值，也十分紧迫。
金属镁释氢，是天使还是魔鬼？
镁是人体的必须元素，并且镁合金经常会被用于人体植入材料，具有较好的生物相容性。研究表明镁球微米粒子在室温下就能够与水发生反应产生大量氢分子（Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 125, 7349; ACS Appl. Mater. Interfaces 2014, 6, 9897; Small 2018, 14, 1704252）。它的单位体积产氢量极高，达到72.6 mmol/cm3。这比通常用于治疗的饱和氢溶液（0.6 mM）和吸氢（2 vol.%）高出4-5个数量级，是一个非常理想的活性氢“ATM”。但是，纯的镁球微米粒子对人体来说是一个“魔鬼”。因为它在正常的生理环境下与体液的反应速率非常快，半衰期只有十几分钟（图2a），而且产生的氢分子大多会以气泡形式释出（图2b），并聚集在包括血液或组织液在内的体液中对人体造成严重危害（比如血栓等）。因此，要将镁球释氢用于活性氢治疗必须降低镁-水反应速率，确保其产生的氢分子能够有效溶解在体液中，成为征服“魔鬼”的唯一途径。
图2. （a）纯镁球微米粒子在人体模拟体液中的释氢曲线。（b）纯镁球微米粒子在模拟体液中反应的光学显微镜图片。图片来源：Part. Part. Syst. Charact. 2019, 36, 1800424.
针对以上问题，武汉理工大学长江学者官建国教授课题组利用物质传输和化学反应动力学的受限空间效应，设计了一种具有良好生物相容性的介孔二氧化硅包覆微米镁球的核壳粒子(Mg@p‐SiO2 MPs)药物，用于在生物介质中长效释放活性氢分子消除持续产生的•OH，保护细胞不受到氧化损伤。二氧化硅壳层中的介孔结构能够调控体液扩散进入到内核Mg球界面的速率，进而设置障碍，大幅降低镁-水反应的速率。同时，介孔二氧化硅壳层还会影响产生的氢分子向外扩散的速率。在这两者的协同作用下，氢分子的最终释放速率和时间能够被有效地管控，确保产生的氢分子被高效地溶解在体液中并长时间发挥活性氢作用，消除体液中的•OH（图3）。
图3. Mg@p‐SiO2 MPs在体液中长时间缓释氢分子消除病变细胞持续产生的•OH示意图。图片来源：Part. Part. Syst. Charact. 2019, 36, 1800424.
他们发明了一种以丙酮为溶剂的改进Stöber法，成功合成了这种Mg@p‐SiO2 MPs（图4），成功地解决了传统Stöber法难以在活泼金属表面均匀包覆p‐SiO2层的难题。目前，他们已就该技术申请了国家发明专利（一种介孔二氧化硅包覆微米镁球核壳粒子及其制备方法，申请号：CN 201811493564.8）。
图4. Mg@p-SiO2 MPs制备机理图和表征图。图片来源：Part. Part. Syst. Charact. 2019, 36, 1800424.
他们通过改变正硅酸四乙酯的用量控制 Mg@p-SiO2 MPs的包覆层厚度。实验结果表明，随着包覆层厚度的增加，粒子的释氢速率降低、释氢时间延长。当包覆层厚度为100纳米时，其释氢半衰期长达7小时，而且很少有气泡产生（图5）。这说明通过改变壳层的厚度可以实现对氢分子释放速率和时间的精确控制，确保溶液中长时间内都有一定浓度活性氢的存在。数值模拟结果（图6）进一步说明Mg@p-SiO2 MPs的氢分子释放行为对壳层厚度具有明显的依赖性。通过调节壳层厚度可以很好地控制物质扩散距离，进而控制氢分子的释放速率。这种Mg@p-SiO2 MPs活性氢缓释药物有望实现针对不同患者体内•OH的生成速率进行体内活性氢的精准给药。
图5. 不同镁基粒子的（a）氢分子释放曲线，（b）溶解氢曲线和（c）实时变化图。图片来源：Part. Part. Syst. Charact. 2019, 36, 1800424.
图6. 不同镁基粒子周边氢浓度分布的模拟。图片来源：Part. Part. Syst. Charact. 2019, 36, 1800424.
研究人员模拟设计了一个•OH持续产生的恶劣生理环境，评估了Mg@p-SiO2 MPs活性氢缓释药物的药效。实验结果显示，加入纯镁球微米粒子的样品在1h内•OH的浓度迅即升高，细胞存活率在4h内就降低到50%以下，到6h时细胞存活率只有约20%；而加入Mg@p-SiO2 MPs活性氢缓释药物的样品能够保证溶液中的•OH在6h内都基本维持在一个较低的水平，细胞存活率超过70%，接近阴性对照组（图7）。说明细胞基本没有受到氧化损伤。
图7. （a）荧光分子标记细胞在不同条件下的氧化损伤。（b）细胞存活率统计。（c）溶液中•OH含量的表征。图片来源：Part. Part. Syst. Charact. 2019, 36, 1800424.
Mg@p-SiO2 MPs活性氢缓释药物的出现，将会变革传统活性氢治疗方式，极大地降低活性氢药物的成本，加快推广活性氢治疗技术的临床应用。介于该技术具有重要的实际应用价值，已有投资方和官建国教授团队寻求合作意向，着手推动该活性氢缓释药物的临床试验和产业化等相关工作。
该研究工作近期以封底论文（图1）形式发表在Wiley-VCH出版社Adv. Mater.姊妹期刊Part. Part. Syst. Charact.上。论文第一作者为博士研究生孔磊，通讯作者为官建国教授与其团队成员牟方志副研究员。
全文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ppsc.201800424.
Part. Part. Syst. Charact. 2019, 36, 1800424
官建国教授课题组网站地址：http://guan.group.whut.edu.cn/ 、
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